Biyolojik Saat Koronavirüs Tedavisinde Etkili Olabilir Mi?

0
908

Yeni koronavirüs hastalığı (COVID-19) ile ilişkili sitokin salınımı sendromunu, anti-enflamatuar ve immuno modülatör ilaçlar ile biyolojik saat uygun tedavi etmek hastalığın gidişatını olumlu etkileyebilir.

British Journal of Pharmacology dergisinde yayımlanan bir derleme makalesinde COVID-19 ile indüklenen akut solunum yetmezliği sendromu (ARDS) üzerinde kronoterapinin (ilacın uygun bir veriliş zamanlamasının) nasıl olması gerektiği hakkında fikir ortaya atıldı.

Yeni koronavirüs Aralık 2019’dan bu yana yayılmakta olup Mart 2020’de pandemi adını almıştır. Yeni koronavirüs COVID-19 vakalarının çoğunlukla hafif olmakla beraber bazı hasta gruplarında mekanik ventilasyon gerektiren akut solunum yetmezliği sendromu (ARDS) gibi ciddi sorunlar geliştirebilmektedir.

Mechanical Ventilator | LHSC
Mekanik ventilasyon gerektiren akut solunum yetmezliği sendromu (ARDS) gibi ciddi sorunlar geliştirebilmektedir. Fotoğraf:LHSC

ARDS’yi tedavi etmede temel zorluk sayısız pro-inflamatuvar mediatörlerin salınmasıdır. Bu yüzden bu hastalık aynı zamanda sitokin salınımı veya sitokin fırtınası sendromuna da (CRS) neden olmaktadır.

ARDS tedavisinde anti-inflamatuvar ve immuno-modülatör tedaviler kullanılmaktadır. Ancak bu tedavilerin ARDS’nin şiddetinin kötüye gitmesiyle de ilişkili olabileceği çeşitli çalışmalarla bildirilmiştir.

Yeni koronavirüse bağlı gelişen CRS’de; serum nötrofil sayısı artışı, lenfosit sayısı düşüşü ve IL-1B IL-2 IL-6 IL-8 IL-9, IL-10, IL-17, G-CSF, GM-CSF, IFN-gama, TNF-alfa, CXCL10 ve CCL2 gibi sitokinlerin artmış seviyeleri bildirilmiştir.

Bu nedenle proinflamatuvar mediatörlerin salınımının altında yatan mekanizmaları anlamak tedavi yaklaşımı için önemlidir.

İbuprofen gibi anti-inflamatuvar ilaçların, hastalığın progresyonunu artırdığı bildirilmesine rağmen yeni koronavirüsün artmış öldürücülüğe neden olan CRS’ye geliştirdiği paradoksu vardır.

Son çalışmalar, anti inflamatuvar ilaçların CRS semptomlarını hafifletmesinin yanında viral bulaşı artırmasına neden olarak hastalığın progresyonuna katkıda bulunduğuna dair kanıtlar sunmuştur.

Biyolojik Saat: Bağışıklık Sistemimiz ve Sitokinler Üzerindeki Etkileri

Akciğerlerde intirinsik (içsel) bir sirkadiyen saatin olması, immün sistemimizin regülasyonunu ayarlayabilir ve biyolojik saat uygun kronoterapi uygulaması yeni koronavirüs hastalarının tedavisinde etkili olabilir.

Günlük aktivitenin başlangıcında, potansiyel olarak doku hasarına sebebiyet veren IL-1B, IL-6, IL-12, TLR9, TLR4, CCL2, CXCL1, CCL5 gibi proinflamatuvar mediyatörlerin (aracıların) yanı sıra lökosit ve makrofajların ekspresyonu pik yapar. Fakat anti-inflamatuvar mediyatörler günün daha çok dinlenme periyodunda pik yaparlar.

Ayrıca viral antijenlere karşı CD8 ve CD4 T hücrelerin sitotoksik aktiviteleri dinlenme periyodunda pik yapmasına karşın, NK hücrelerin sitotoksik aktivitesi için en iyi zaman günün aktif saatleridir.

İntrinsik biyolojik saat bu düzenlemede önemli bir rol oynar. Örneğin, bir saat geni olan Bmal-1’in silindiği bir araştırmada, viral pnömoniye bağlı gelişen akut akciğer hasarı ve inflamasyonunu artırdığı gözlemlenmiştir.

Merkezi Saat ile İlişkili Glukokortikoidlerin Regülasyonu

Sirkadiyen saatin ana düzenleyicisi hipotalamik-hipofizyal-adrenal (HPA) eksenidir. Hipotalamusta merkezi saatin bulunduğu suprakiyatmatik çekirdekteki nöronlar, HPA ekseni üzerinden periferal saatleri, sempatik sinir sistemini ve adrenokortikotropik hormonu (ACTH) modüle ederek, biyolojik saat kontrolünde glukokortikoid, adrenalin ve nöradrenalin salınımının düzenlenmesi görevini yaparlar.

2003’teki SARS salgınında ölen hastaların otopsisinde, adrenal bezlerde nekroz ve dejenerasyon (hasar) gözlemlenmiştir.

Yeni koronavirüs konakçı ACTH hormonunu eksprese (ifade) eder. Bu nedenle konakçının virüse ürettiği antikorlar konakçı ACTH’ını da hedef alabilir. Böylelikle kortizol seviyelerini azaltabilir. HPA ekseni ve ACTH düzenlenmesi bozulabilir.

Vardiyalı çalışanlarda azalmış kortizol seviyeleri önemli kardiovasküler sorunlara neden olabilir. Bu nedenle vardiyalı çalışan sağlık çalışanlarında biyolojik saatin bozulmasından dolayı olası enfeksiyon durumunda bu durum enfeksiyonu kötüleştirebilir.

Ayrıca bir viral enfeksiyonun meydana geldiği saat, enfeksiyonun şiddetini etkileyebilir. Örneğin aktivitenin başlangıcında meydana gelmişse daha ölümcül olabilir.

Anti-inflamatuvar İlaçlarda Kronoterapinin Etkinliği

Anti-inflamatuvar ilaçlarda kronoterapinin (ilacın uygun bir veriliş zamanlamasının), bağışıklık sisteminin virüse karşı mücadelesine müdahale etmeden koronavirüs hastalarında zararlı inflamatuvar aktiviteyi hedef alabileceği mümkün olabilir.

Kronoterapi, ilaç etkinliğini maksimize etmek için ilacın hem kronofarmakokinetiğini hem de kronofarmakodinamiğini içerir.

Günlük ritimde, COVID-19’un sitokin salım fırtınasında (CRS) yer alan sitokinlerin ve immün sistem hücrelerinin aktivitesinin pik yaptığı zamanları gösteren diyagram.

Zararlı inflamatuvar aracılar (kırmızı) ve viral enfeksiyonlara karşı faydalı olan aracılar (yeşil) gösterilmiştir. Noktalı yeşil çizgi, CRS’nin zararlı etkilerinin daha ağır bastığı dönemi gösterir.

Bu süre, anti-enflamatuar tedaviler için ideal hedef olabilir. Öte yandan, diğer saatler bağışıklık sisteminin anti-viral aktivite dönemlerini gösterir; bunlar anti-inflamatuvar tedaviden kaçınılması gereken dönemlerdir.

Sonuç

Öğleden sonra, anti-inflamatuvar ilaç uygulaması için tercih edilen zaman aralığı olduğu anlamına gelirken, gece ilaç alımından kaçınılmalıdır. Bu, genellikle tek bir dozun verildiği bağışıklık modülatörleri uygulanırken özellikle önemlidir.

Dahası, COVID-19’daki kronoterapinin amacı, kararlı durumdaki ilaç seviyelerine ulaşmaktan kaçınmaktır. Bu durum virüse yönelik inflamatuvar yanıtı azaltacaktır.

Referanslar

Tamimi, F., Abusamak, M., Akkanti, B., Chen, Z., Yoo, S., & Karmouty‐Quintana, H. (2020). The case for chronotherapy in Covid‐19‐induced acute respiratory distress syndrome. British Journal Of Pharmacology177(21), 4845-4850. doi: 10.1111/bph.15140

CEVAP VER

Lütfen yorumunuzu giriniz!
Lütfen isminizi buraya giriniz