COVID-19 için Hidroksiklorokin’in Etkisi Doğrulanamadı: Günümüze Kadar Klinik Araştırmaların Sonuçları

0
859

Mevcut veriler, COVID-19’un profilaksisi veya tedavisi için hidroksiklorokin kullanımını desteklememektedir. Profilaksi ile ilgili yayınlanmış bir çalışma yoktur. 

Sıtma ilaçlarının COVID-19 tedavisinde işe yarayıp yaramadığı, şu an dünyanın tartıştığı konuların başında gelmektedir. Kamuoyuna duyurulan alanda ve biri gözden geçirilmemiş olan iki hidroksiklorokin tedavisi denemesi, her iki durumda da davranışları klinik araştırma sitelerinde kayıtlı, yayınlanmış ve protokollerinden sapma gösteren deneylerin erken analizleridir. 

Ne onlar, ne de o zamandan beri ortaya çıkan diğer üç negatif çalışma, hidroksiklorokinin, hafif COVID-19 hastalığının bile tedavisinde etkili olduğu görüşünü desteklememektedir.

Kapsamlı insan deneylerinin sonuçları, sıtma ilaçlarının koronavirüs enfeksiyonunda etkinliğinin sanıldığı gibi olmadığını göstermeye başlamaktadır.

GİRİŞ

Şu anda (19 Nisan 2020), klorokin ve hidroksiklorokin içeren çeşitli ulusal ve uluslararası veritabanlarında, tek başına veya kombinasyon halinde veya COVID-19’un önlenmesinde veya tedavisinde diğer ilaçlarla birlikte kaydedilmiş 142 çalışmanın farkındayız. Çoğu kör olmayan çalışmalardır.

COVID-19’un hidroksiklorokin ile tedavisinin klinik gözlemlerinin sonuçları hakkında beş rapor yazılırken şunlar ortaya çıktı; hastalara hidroksiklorokin veya hidroksiklorokin + azitromisin verilen açık etiketli randomize olmayan bir çalışma; hidroksiklorokin ile ilgili açık etiketli randomize plasebo kontrollü bir çalışma; ve diğer üç çalışma, biri hidroksiklorokinin standart bakım ile rastgele bir karşılaştırması, biri vaka serisi ve diğeri 181 hastada randomize kontrollü bir çalışmayı taklit etmek için tasarlanmış bir gözlemsel çalışmadır.

Sonuçları kamuya açık olan ve hidroksiklorokin kullanımını desteklediği sunulan bu çalışmaların ilk ikisinin protokollerini ve ön deneme raporlarını inceledik. Daha sonraki üç çalışma hakkında hepsi olumsuz olan kısa notlar ekledik.

A. COVID-19’un tedavisi olarak hidroksiklorokin ve azitromisin tedavisi: açık etiketli – randomize olmayan bir klinik çalışmanın sonuçları

Protokol (EU Clinical Trials Register No. 2020-000890-25 / FR)

  1. Protokolde kaydedildiği gibi bu çalışmanın başlığı “Coronavirus SARS-Cov2 Solunum Enfeksiyonlarının Hidroksiklorokin ile Tedavisi” olacaktı.
  2. Marsilya’da tek bir yerde gerçekleştirilecekti.
  3. Birincil amaç “Virüs taşıma ve dolayısıyla bulaşma süresini kısaltmaktı”.
  4. İkincil amaç “Tedaviye zamanında tedavinin klinik etkinliğini, solunum hızının normalleşmesini, hastanede kalış süresini ve mortaliteyi değerlendirmekti.
  5. Planlanan tedavi, 200 mg tabletlerde (Plaquenil) hidroksiklorokin idi, ancak herhangi bir dozaj rejimi belirtilmedi.
  6. Değerlendirme için planlanan zaman noktaları Gün 1, 4, 7 ve 14’tür. İkincil  bir sonlanım noktası için, değerlendirme de taburcu olduğu gün planlanmıştır.
  7. Araştırma planı, 12 yaşından büyük 25 kişinin araştırılmasına izin verdi ve randomizasyon veya herhangi bir kör çalışmayı (tedaviyi alanın veya uygulayanın tedavinin ne olduğunu bilmemesi) öngörmedi. 
  8. “Araştırmaya katılmayı reddetmek” kişiye bırakılmış bir ölçüttü.

Rapor (Gautret ve diğerleri Int J Antimicrob Agents 2020 Mar 20: 105949)

  1. (a) Kontrol (tedavi almamış) “Tedavi… ile” “… bir tedavi olarak hidroksiklorokin grubu ve (b) önceden belirtilmemiş azitromisin ilavesine Hidroksiklorokin 600 mg / gün + 1. günde 500 mg azitromisin ve bunu izleyen dört gün boyunca 250 mg / gün olarak karar verilmiştir.
  2. Çalışma; hepsi Marsilya’da tedavi edilmek üzere, 20’si ilacı alan 36 hastada ön sonuçları açıklanmıştır. “Klinik takip ve yan etkilerin ortaya çıkması, çalışmanın sonunda başka bir makalede açıklanacaktır.” Olumsuz olaylara ilişkin bilgiler dahil edilmelidir. Bu büyüklükteki bir denemede, hafif advers ilaç reaksiyonlarının bile tespit edilmeyeceği muhtemeldir.
  3. Marsilya, Nice, Avignon ve Briançon’daki merkezlerde bulunan 16 hasta ve çalışmaya girmeyi reddeden hastalar protokolde öngörülmeyen bir kontrol grubu (tedaviyi almayan) olarak çalışmaya alındı.
  4. Tedavi grubundaki 6 hastaya sadece hidroksiklorokin değil, hidroksiklorokin + azitromisin verildi. 

Verilen verilerden, hangi hastalar olduklarını güvenilir bir şekilde tanımlayamayız.

  • 6 hidroksiklorokin almaya aday hasta tedaviyi yarıda kesti; üçü yoğun bakım gerektirdi, biri öldü, biri de bulantı nedeniyle tedaviyi bıraktı. Tedavi edilen hastalar ortalama olarak kontrol hastalarından daha yaşlıydı: hidroksiklorokin 51.2 (s.sapma 18.7) yıl, kontroller 37.2 (s.sapma 24.0) yıl.
  • Değerlendirme süresi protokolden, değerlendirme için bir zaman noktası olarak önceden belirtilmemiş olan “tedaviye dahil edildikten sonraki 6. günde virüs varlığı ve yokluğu” olarak değiştirildi. 7. ve 14. günlerdeki sonuçlar sunulmadı.
  • Ek tabloda, bazı PCR(polimeraz zincir reaksiyonu) sonuçları tanıyı koymak için gereken replikasyon sayısını belirtilirken, diğerleri sadece “POZİTİF” olarak etiketlenmiştir. Bu açıklanmamıştır. Ancak viral PCR testlerinin hepsinin bir merkezde yapılıp yapılmadığı veya numuneleri test edenlerin tedavi uygulamasından habersiz olup olmadıkları belirsizdir ve bu faktörlerden herhangi biri önyargı ile sonuçlara yaklaşmış olabilir.
  • Hidroksiklorokin’in vücut sıvılarında PCR sonuçlarını etkileyebilecek konsantrasyonlarda bulunup bulunmadığı bilinmiyor. Ancak bu olası görünmüyor.
  • Sekizinci günde 0. kontrol pozitif olarak etiketlendi, ancak PCR ile ilgili herhangi bir kantitatif veri verilmedi; ve iki kontrolde de test yapılmadı. Bu nedenle, viral yüklerin başlangıçta iki grup arasında farklılık gösterip göstermediğini söylemek mümkün değildir.
  • Kontrol grubundaki bir hastada ve tedavi grubundaki üç hastada virüs PCR testleri bir zaman noktasında negatifti, ancak daha sonra pozitif hale geldi ve viral klerensi değerlendirmek için tek bir gün seçiminde (önceden tanımlanmamış) şüphe uyandırdı.  Tedavi neden 6. Günde bitirildi? Örneğin, 5. günde, negatif/pozitif sonuç oranı, tedavi edilen hastalarda 12/7’ye karşı kontrollerde 3/6 idi (Fisher testi ile P = 0.23).

B. COVID-19’lu hastalarda hidroksiklorokinin etkinliği: randomize bir klinik çalışmanın sonuçları

Rapor (Chen ve arkadaşları, medRxiv 2020.03.22.20040758. Doi: 10.1101 / 2020.03.22.20040758)

  1. Çalışma katılımcısı seçiminde, 18 yaşın üzerindeki ve bunun yanında farklı olan daha beş dahil etme ölçütünden de bahsetmektedir. Diğer biri, bu ayrıntıda olmasa da, önceden belirlenen pnömoni tanısı olmayan seçimi tanımlar.
  2. Öngörülen “katılım için uygun değil” kriteri, seçim yanlılığına yol açmayacağını söyleyemez. Raporda, önceden belirtilmemiş katılımcıları dışarıda bırakan 6 kriter belirtiliyor.
  3. Çalışma raporu COVID-19’dan muzdarip, hepsi standart tedavi gören ve 31’i günde iki kez 200 mg hidroksiklorokin almak üzere randomize edilen 62 hastanın detaylarını vermektedir. Hasta sayısının seçimindeki eksiklik hakkında bir açıklama yoktur. Başlangıçta belirtilen 300 katılımcı ile gerçekte çalışmaya alınan 62 katılımcıya düşüşü, neye göre ihmal edildiği kararını açıklamamıştır. 
  4. Bildirilen tüm hastalar RT-PCR ile SARS-CoV-2 enfeksiyonu için pozitifti, hepsinde BT(bilgisayar tomografi) pnömoni kanıtı vardı ve oksijen satürasyonu ile değerlendirilen hafif bir hastalık vardı. Bu, denemenin hidroksiklorokinin profilaktik değeri hakkında hiçbir bilgi vermediği anlamına gelir.
  5. Çalışmadaki hastalar 18 yaşında veya daha büyükken, protokol ile 30-60 yaş arası hastalar belirlenmiştir. Her gruptaki hastaların ortalama yaşları ve standart sapmaları rapor edilirken, farklı yaş gruplarında her bir grubun oranı rapor edilmemiştir. Yaşlar normal olarak dağıldıysa, yaş aralığı 12 yaşından 76 yaşına kadar olabilirdi.
  6. Standart tedavi “antiviral ajanlar, antibakteriyel ajanlar ve kortikosteroidli veya kortikosteroidsiz immünoglobulini” içeriyordu. Antiviral ve antibakteriyel ajanlar belirtilmedi ve her grupta herhangi bir ilaç alan bireylerin oranları bildirilmedi. Bu önyargı yaratabilirdi.
  7. Denemenin çift-kör olması gerekiyordu ve protokol, kontrol grubunda “nişasta hapları” kullanılacağını belirtmesine rağmen, çalışma yayınında plasebo bir tedavinin uygulandığından bahsedilmiyor.
  8. Randomizasyon, görünüşe göre öngörüldüğü gibi değil, “bilgisayar tarafından oluşturulan bir liste” idi. Randomizasyon sürecinin yeterliliği değerlendirilemez. Çalışma sırasında körlüğün nasıl korunduğu açık değildir.
  9. 0 ve 6. Günlerde göğüs BT taramalarında ek bir analiz yapıldı ve 25/31 hidroksiklorokin ile tedavi edilen hastalarda ve 17/31 kontrol hastalarında iyileşme gösterdi. Bu sonuçlar 0.05 düzeyinde oldukça anlamlı değildir (Yates’in düzeltmesi ile ki kare = = 3.62, P = 0.057). Radyografileri okuyanların tedavi tahsisine kör olup olmadıkları açık değildir.
  10. Kayıtlar, kayıttan 5 gün sonra veya ciddi advers reaksiyonların ortaya çıkmasından sonra yapılmıştır. Şüpheli advers reaksiyonların aksine advers olaylardan bahsedilmedi veya kaydedilmedi. Olumsuz ilaç reaksiyonlarının nasıl teşhis edildiği hakkında ayrıntılar verilmedi.
  11. Nihai sonuçlara, özellikle ölümlere dair herhangi bir gösterge verilmedi.
  12. Bildirilen sonuç ölçümleri klinik iyileşme zamanı, vücut ateşi düşme süresi ve öksürük remisyon süresiydi. Ek olarak, BT taramasında pnömoninin iyileştirilmesi veya bozulması hakkında bilgi verildi. Bu klinik sonuçlardan protokolde bahsedilmemiştir. Çalışma raporunda belirtilen virolojik ve hematolojik sonuçlar da belirtilmedi.
  13. Normal vücut ısısını değerlendirmek için kriterler karmaşıktı ve ölçüm alanına bağlıydı; 37.8 o C’ye kadar rektal ölçüm normal kabul edildi.
  14. Başlangıçta sırasıyla 25/61 ve 23/61 hastalarda öksürük ve ateş yoktu. Bu nedenle, tipik COVID-19 semptomlarının olmaması, hastaların temsil edici olmadığı anlamına gelebilir.
  15. Öksürük, tedavi grubunda ortalama 2.0 (0.2) gün ve kontrol grubunda 3.1 (1.5) gün devam etti. Ateş tedavi grubunda ortalama 2.2 (0.4) gün, kontrol grubunda 3.2 (1.3) gün devam etti. Hem öksürük hem de ateş için bu iki gruptaki standart sapmalar oldukça farklıdır. Bu nedenle, t-testleri ile karşılaştırmalar uygunsuz olabilir.
  16. Sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı olarak tanımlanmaktadır, ancak klinik olarak anlamlı oldukları açık değildir. Muhtemelen klinik olarak önemli minimum farklar ( MCID ) tartışılmamıştır. Protokolde belirtilen veri yönetimi komitesi raporda belirtilmemiştir.

C .   Koronavirüs-19 hastalarında hidroksiklorokin (COVID-19). Zhejiang Üniversitesi Dergisi 2020 Mart. DOI: 10.3785 / j.issn.1008-9292.2020.03.03.

Bu raporun özetinde, Chen ve arkadaşları, hidroksiklorokin artı sadece geleneksel tedavi veya geleneksel tedavi verilen doğrulanmış COVID-19’lu 30 hastada randomize bir çalışmayı tanımlamaktadır. Hidroksiklorokin verilen bir hastada tedavi sırasında ciddi hastalık gelişti. 7. günde, hidroksiklorokin verilen 13 hastada ve kontrol grubundaki 14 hastada boğaz sürüntülerinde COVID-19 nükleik asit negatifti. Diğer ölçümler (vücut ısısının normale dönme süresi, radyolojik ilerleme ve klinik düzelme) de bildirilen advers olaylarda olduğu gibi iki grupta benzerdi.

Bu açık bir çalışma gibi görünüyor. Hastalığın ilerlemesindeki küçük farklılıkları tespit etmek için güçlendirilemez, ancak bu tür değişiklikler meydana gelmiş olsaydı, muhtemelen klinik olarak önemsiz olurdu. 

Bu çalışmadan çok şey öğrenemeyiz, ancak hidroksiklorokinin hafif COVID-19’da bile etkisiz olduğu görüşümüzü biraz güçlendirir.

D. Şiddetli COVID-19 Enfeksiyonu Olan Hastalarda Hidroksiklorokin ve Azitromisin Kombinasyonu ile Hızlı Antiviral Klerens veya Klinik Fayda Kanıtı Yok. Molina ve diğ. Médecine ve Maladies Infectieuses doi.org/10.1016/j.medmal.2020.03.006

Bu kısa ek açıklamada Molina ve meslektaşları, bakımları altındaki birbirini izleyen 11 hastada hidroksiklorokin ve azitromisin kombinasyonunun, yukarıda tarif edilen ”A çalışmasında” rapor edilen aynı doz rejimini kullanarak kullanımını tarif eder. Bir hasta 5 gün içinde öldü. Bir diğeri 4 gün sonra QT aralığının uzaması nedeniyle çalışmadan çekildi. Diğer sekiz hastada, tekrarlanan nazofaringeal swablar, tedavinin başlamasından 5-6 gün sonra SARS-CoV-2 RNA için hala pozitifti.

Yazarlar sonuçlarını Gautret ve ark. (yukarıda tartışılmıştır) ve “hidroksiklorokin ve azitromisin kombinasyonunun güçlü bir antiviral aktivitesine veya klinik yararına dair hiçbir kanıt bulamadık” sonucuna varmıştır.

Bu küçük gözlemsel çalışmadan her iki yönde olumlu sonuçlar çıkarmak zordur. Bununla birlikte, azitromisinin hidroksiklorokin ile kombinasyonunun QT aralığı uzamasına ve dolayısıyla ölümcül kardiyak aritmiler riskine yol açabileceğine dair diğer kanıtlar , eski ilaçların bile zorlu çalışmalarda test edilmediğinde yeni bir durum için kullanılma risklerini hatırlatıyor. .

E. COVID-19 enfeksiyonu nedeniyle hastaneye yatırılan ve oksijen gereksinimi olan hastalarda hidroksiklorokinin klinik etkinliğine dair bir kanıt yok. Mahévas ve diğ. medRxiv 2020 https://doi.org/10.1101/2020.04.10.20060699

Bu, COVID-19 nedeniyle hipoksemik pnömoni ile yatan 181 hastanın rutin bakımından toplanan gerçek verileri kullanarak randomize bir klinik çalışmayı taklit etmek için tasarlanmış, karşılaştırmalı, bir gözlemsel çalışmanın gözden geçirilmemiş bir derlemesidir. 84’üne standart bakıma ek olarak 48 saat içinde 600 mg / gün hidroksiklorokin verildi; 97’si almadı.

Hastalığın başlangıç ​​yoğunluğunda hiçbir fark yoktu. Ağırlıklı bir analiz sonuçları aşağıdaki Tabloda özetlenmiştir. Yazarlar, “Bu sonuçlar, belgelenmiş SARS CoV-2-pozitif hipoksik pnömoni nedeniyle yatan hastalarda hidroksiklorokin kullanımını desteklemediğine karar verdi.

Hastalığın başlangıç ​​yoğunluğunda hiçbir fark yoktu.

Bu şimdiye kadar yayınlanan en iyi çalışmadır. 

Yazarlar zamana bağlı yanlılık riskini azaltmak ve kafa karıştırıcı faktörleri dışlamak için adımlar attılar. Randomizasyonu taklit ettiler ve önceden belirlenmiş, eş zamanlı olmayan çok değişkenli regresyon modeli kullanarak tedavi grupları arasındaki temel değişkenlerdeki farklılıkları dengelediler. Ayrıca advers(olumsuz) etkileri kaydettiler ve özellikle QT aralığını ölçmeye özen gösterdiler. 

Bununla birlikte, sınırlamalar vardı: örneğin, ölçülmemiş çelişkiler sonuçlara ağırlık vermiş olabilir ve potansiyel olarak önemli dört prognostik değişken modelde dengelenemezdi. Bu nedenle yazarlar, sonuçların yorumlanmasında, özellikle de toplam mortalite için, sadece birkaç olay gözlemlendiğinde ve çok geniş bir güven aralığı ile dikkatli olmaya çağırdılar.

SONUÇ ve ÖZET

Yukarıda ayrıntılı olarak tartışılan her iki çalışmada da protokollerde ve raporlarda açıklandığı gibi çalışmalar arasında büyük farklılıklar vardır. Bu tutarsızlıkların muhtemelen yazarların ulaştığı sonuçları geçersiz kılabilecek ön yargılara neden olması muhtemeldir.

İlk çalışma açık ve kontrolsüzdü ve ikinci çalışmada , çalışma boyunca tahsis gizliliğinin veya körlüğün kalitesi hakkında emin olamayız. Diğer metodolojik problemler, dahil etme ve hariç tutma kriterlerinin ne ölçüde karşılandığına dair şüpheler, raporda tam olarak bildirilmeyen diğer ilaçların kullanımı ve istatistiksel analizlerin uygunluğunu içerir. Ölçülen sonuçlar, istatistiksel olarak anlamlı olsa bile, klinik olarak anlamlı olmayabilir. 

Oseltamivir çalışmalarında, grip vakalarında hastalık süresini kısalttığı, ancak birçok olumsuz reaksiyona neden olduğu bildirilen çalışmanın sonuçları hatırlatılır; çalışmaların sistematik bir gözden geçirmesinin yazarları, “komplikasyonlar ve viral bulaşma üzerinde klinik olarak anlamlı etkilere dair kanıtların, bu tür olayların nadir olması ve çalışma tasarımı ile ilgili problemler nedeniyle sınırlı olduğu sonucuna varmışlardır. Tedavi veya profilaksi için oseltamivir kullanmaya karar verirken, faydalar ve zararlar arasındaki ilişkiler akılda tutulmalıdır. ” Aynı sonuçlara ulaşan COVID-19’da hidroksiklorokin kullanımının gelecekteki sistematik bir gözden geçirmesini hayal edebiliriz.”

Bu çalışmalarda varılan sonuçlar, bizim görüşümüze göre, hidroksiklorokin (veya klorokin) hafif COVID-19 hastalığının tedavisinde bile etkili olduğu görüşünü desteklememektedir. 

En son yapılan çalışmada olduğu gibi, düşük kaliteli de olsa son iki negatif çalışma, gerçek veriler kullanılarak randomize kontrollü bir çalışmayı taklit etmek için tasarlanmış bir gözlemsel çalışma olan bu görüşü güçlendirmektedir . 

Diğerleri, hem yukarıda tartışılan ilk Fransız çalışması ( burada , burada , burada ve burada ) hem de yukarıda belirtilen istatistiksel incelemenin yazarları gibi Çin çalışması hakkında benzer şüpheler yaratmıştır.

Şu anda klorokin veya hidroksiklorokin veya her ikisiyle birden test edilmiş veya diğer ilaçlar için karşılaştırıcılı olarak kullanmayı içeren 142 kayıtlı klinik çalışmayı biliyoruz. Bunların sadece %35’i kör olacak şekilde tasarlanmıştır. Bu çalışmaların sonuçlarını bekliyoruz.

Kaynak

1- Hydroxychloroquine for COVID-19: What do the clinical trials tell us? CEBM www.cebm.net/covid-19/hydroxychloroquine-for-covid-19-what-do-the-clinical-trials-tell-us/

CEVAP VER

Lütfen yorumunuzu giriniz!
Lütfen isminizi buraya giriniz