COVID-19 Tedavi Yaklaşımları ve Umut Veren Araştırmalar

0
666

Şimdiye kadar yapılan araştırmalarla, COVID-19’a karşı potansiyel etkinliği olabilecek birçok ajan ortaya koyulmuştur. Bu ajanların bazıları klinik çalışmalarda hızlı bir şekilde test edilmiş ve COVID-19’a karşı ön etkinlik gösterdikleri bildirilmiştir. Bu yazımızda SARS-CoV-2 tedavisinde araştırılan ajanlardan bazılarını ele aldık.

Öncelikle, COVID-19’un önlenmesi veya tedavisi için hiçbir ilaç veya biyolojik maddenin etkili olduğu kanıtlanmamıştır. Çok sayıda antiviral ajan, immünoterapiler ve aşılar potansiyel terapiler olarak araştırılmakta ve geliştirilmektedir. COVID-19 enfeksiyonu için etkili tedavilerin araştırılması karmaşık bir süreçtir.

Potansiyel tedavilere örnekler aşağıda tartışılmıştır.

Not: yeni koronavirüsün bilimsel ismi SARS-CoV-2 iken, bu virüse bağlı hastalığın adı COVID-19 olarak belirlenmiştir.

COVID-19 tedavisinde “denenen” antiviral ajanlar

Remdesivir

Geniş spektrumlu (çok yönlü) antiviral ajan olan remdesivir (GS-5734; Gilead Sciences, Inc) bir nükleotid analog ön ilacıdır. Ebola virüsü enfeksiyonları için yapılan klinik çalışmalarda incelenmiştir ancak sınırlı fayda göstermiştir.

Remdesivir’in, 2003 yılında şiddetli akut solunum sendromu koronavirüsü (SARS-CoV) ve 2012 yılında Orta Doğu solunum sendromu koronavirüsü (MERS-CoV) dahil olmak üzere doku kültürlerinde yüksek morbidite ile ilişkili diğer insan koronavirüslerinin replikasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir.

Remdesivir, Ebola virüsü enfeksiyonları için faz-III klinik çalışmalarda yer almaktadır.

Birçok faz 3 klinik çalışma, ABD, Güney Kore ve Çin’de COVID-19 tedavisi için remdesivir’i test etmektedir. İlk olarak plaseboya karşı Ulusal Sağlık Enstitüsü tarafından koordine edilmiş, uyarlanabilir randomize bir deneme çalışması başlatıldı, ancak kanıtlar ortaya çıktıkça protokole ek tedaviler eklenebilir.

ABD’da bildirilen ilk COVID-19 vakasında Washington Üniversitesi tarafından kullanıldıktan sonra remdesivir ile pozitif sonuçlar görülmüştür.

Bir in vitro çalışma, remdesivir + interferon beta’nın (IFNb) antiviral aktivitesinin, lopinavir / ritonavir (LPV / RTV; Kaletra, Aluvia; AbbVie Corporation) ‘dan daha üstün olduğunu göstermiştir.

Profilaktik ve terapötik olarak kullanılan remdesivir, farelerdeki bir çalışmada akciğer fonksiyonunu iyileştirdiği ve akciğer viral yüklerini ve şiddetli akciğer patolojisini azalttıği belirlendi.

Ayrıca araştırmacılar, LPV / RTV-IFNb uyguladıklarında ise diğer hastalık parametrelerini etkilemeden viral yükün hafif bir şekilde azaldığını tespit ettiler. Terapötik LPV / RTV-IFNb, akciğer fonksiyonunu geliştirdi, ancak virüs replikasyonunu veya ciddi akciğer patolojisini azaltmadığı da gösterildi.

Lopinavir / ritonavir

HIV proteaz inhibitörleri olan lopinavir ve ritonavir kombinasyonu (Kaletra) antiviral ilaç adaylarından birini oluşturmaktadır. 3CL proteazına karşı etkili olan lopinavir, SARS-CoV-2’ye karşı ılımlı bir antiviral etkiye sahiptir. İlacın biyo-yararlanımını artıran ritonavir ile birlikte, MERS tedavisi için klinik deneylerde yer almıştır. Ritonavir, sitokrom P450’nin inhibisyonu yoluyla lopinavir’in plazma yarı ömrünü arttırarak lopinavir’in biyoyararlanımını arttırır.

Lopinavir / ritonavirin in vitro ve klinik çalışmalarda anti-SARS-CoV aktivitesine sahip olduğu gösterilmiştir. Lopinavir / ritonavir i özellikle ön plana çıkaran durum, yaygın olarak bulunabilmesi ve hemen reçete edilebilmesidir. Aslında bu ajanın COVID-19’a karşı kullanıldığı birkaç vaka raporu ve vaka serisi vardır, ancak ne kadar etkili olduğu net değildir.

Bir çalışmada ribavirin ile tedavi edilen ciddi akut solunum sendromu (SARS) ile 111 hasta ve lopinavir / ritonavir ve ribavirin ile tedavi edilen 41 SARS hastası karşılaştırıldı; kombine tedavi ile tedavi edilen hastalarda akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) ve ölüm riski daha düşüktü. Çalışmalar tam olarak istenileni veremese de umut verici olan, salgın koşullarında dahi hızla yürütülebilen, yüksek kaliteli randomize klinik çalışmaların mümkün olmasıdır.

Rintatolimod

TLR-3 agonisti rintatolimod (Ampligen; AIM ImmunoTech), Japonya’daki Tokyo Üniversitesi Ulusal Enfeksiyon Hastalıkları Enstitüsü (NIID) tarafından COVID-19 için potansiyel bir tedavi olarak test edilmektedir. Geniş spektrumlu (çok yönlü) bir antiviral ajandır.

Diğer tedavide denenen antiviraller

COVID-19’a karşı etkinlik açısından test edilen antiviraller arasından azvudin (nükleozid ters transkriptaz inhibitörü), danoprevir (proteaz inhibitörü), plitidepsin (EF1A hedef alan ajan) ve favipiravir (viral RNA polimeraz inhibitörü) bulunur.

Plitidepsin (Aplidin; PharmaMar), didemninler olarak bilinen bileşik sınıfının bir üyesidir. İspanya’dan yapılan in vitro çalışmalar, plitidepsin potansiyel olarak virüsün çoğalması ve yayılması için anahtar olan EF1A’yı hedef aldığını bildirmektedir.

Favipiravir’in COVID-19 tedavisindeki antiviral etkisinin ön sonuçları, ilacın ana şirketi (Fujifilm Pharmaceuticals, Japonya) ilacın etkinliğini doğrulamamasına rağmen, Çin’deki bir çalışmadan ortaya çıkmıştır. Favipiravir (Avigan) Japonya ve Çin’de influenza için onaylanmıştır ve COVID-19’da kullanım için araştırılmıştır.

İmmünomodülatörler ve Diğer Tedavi Araştırmaları

İnterlökin-6 inhibitörleri

İnterlökin-6 (IL-6) inhibitörleri, ciddi COVID-19 enfeksiyonları olan hastalarda sitokin salınımının neden olduğu akciğer dokusundaki ciddi hasarı iyileştirebilir. Birkaç çalışma, tümör nekroz faktörü alfa (TNFa) ve diğer enflamatuar aracılarla birlikte IL-6, IL-1, IL-12 ve IL-18’in salınmasının bir “sitokin fırtınasına”  neden olduğunu göstermiştir. Artan pulmoner inflamatuar sitokinler, hastalarda oksijenizasyonu zorlaştırır.

16 Mart 2020’de Sanofi ve Regeneron, IL-6 inhibitörü sarilumabın (Kevzara) bir faz 2 ve faz 3 çalışmasının başlatıldığını duyurdu. Araştırma ABD merkezli New York’ta başlatılacak. İlk aşamada yaklaşık 16 ABD bölgesinde ciddi COVID-19 enfeksiyonu olan hastalarda gözlemlenecek ve sarilumabın ateş üzerindeki etkisiyle birlikte ek oksijen ihtiyacına katkısı değerlendirecek.

Çalışmanın ikinci ve daha büyük aşaması ise ölümleri önlemek ve mekanik ventilasyon, tamamlayıcı oksijen ve / veya hastaneye yatış ihtiyacını azaltmak da dahil olmak üzere daha uzun vadeli sonuçlardaki iyileşmeyi değerlendirecektir.

Başka bir IL-6 inhibitörü olan tocilizumabın (Actemra) üreticisi Genentech, kontrollü bir faz III klinik denemeyi başlatmak için FDA ile birlikte çalışıyor. Hedef, 2020 yılının Nisan ayı başlarında dünya çapında yaklaşık 330 hasta ile çalışmayı yürütebilmek.

Hidroksiklorokin ve klorokin

Hidroksiklorokin ve klorokin, immünomodülatör etkileri ortaya çıkaran ve dolayısıyla otoimmün durumları (örn., Sistemik lupus eritematozus, romatoid artrit) tedavi etmek için yaygın olarak kullanılan antimalaryal ilaçlardır. Hem polimeraz inhibitörleri olarak, hem de, viral replikasyonun pH’a bağlı adımlarını inhibe eden ek bir antiviral aktiviteye sahip olduklarına inanılmaktadır.

Klorokinin SARS-CoV-2’yi in vitro etkili bir şekilde inhibe ettiğini bildirmiştir. Hidroksiklorokin yapılan çalışmalar sonucu in vitro olarak klorokinden daha güçlü bulunmuştur.

Plaquenil, COVID-19’a karşı proflaktifk (koruyucu) amaçla kullanılabilir mi?

Etkinliği kanıtlanmadan Plaquenil vb ilaçların kitleler halinde proflaktik olarak denenmesi, virüsün doğal sürecinden çok daha hızlı mutasyon geçirmesine, direnç kazanmasına ve yakın bir gelecekte elimizde yeni bir virüs yaratmamıza ve yeni bir salgın geçirmemize sebep olabilir!

Bu virüs için daha şimdiden kritik olmayan 100’e yakın mutasyon tanımlanmış durumda. Yan etkisi az diye kullanılması, virüsün direnç mekanizmalarını zorlayacaktır.

İlacın kardiyak toksisitesi de göz önünde bulundurulmalı ve COVID-19 için kullanımı kuşku uyandırmalıdır. Ayrıca, ne T. C. Sağlık Bakanlığı ne de FDA, Plaquenil’in “korucu amaçlı” kullanımına onay vermemiştir.

Azitromisin

Fransa’da geçtiğimiz günlerde yayınlanan hidroksiklorokin ile yapılan küçük çaplı bir çalışmada, 6 hastada potansiyel bakteriyel süperenfeksiyonu önlemek için azitromisin tedaviye eklenmişti. Bu hastalarda SARS-CoV-2 tedavi sonunda PZR (Polimeraz zincir reaksiyonu) sonucunda SAES-CoV-2 negatif olduğu bildirilmiştir. İlgi çekici olsa da, bu sonuçlar daha fazla analiz yapılmasını gerektirir.

Kortikosteroidler

Kortikosteroidler genellikle COVID-19 veya herhangi bir viral pnömoni tedavisi için önerilmez. Wuhan’da COVID-19 tanısı alan hastaların klinik sonuçlarını değerlendiren 201 vakanın yer aldığı bir çalışma yapılmıştır. Seksen dört hastada (% 41.8) akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) gelişti ve bunların 44’ü (% 52.4) yaşamını yitirdi. Akut solunum sıkıntısı sendromu bulunan hastalar arasında metilprednizolon tedavisinin ölüm riskini azalttığı görüldü.

Nitrik oksit

2004 SARS-CoV enfeksiyonundan elde edilen bulgular, solunum komplikasyonları olan hastalarda enfeksiyonu tedavi etmek için destekleyici bir önlem olarak inhale nitrik oksidin (iNO; Mallinckrodt Pharmaceuticals, plc) potansiyel rolünü göstermektedir. İNO ile tedavi, pulmoner hipertansiyonu tersine çevirdiği, şiddetli hipoksiyi iyileştirdiği ve SARS olan kontrol hastalarına kıyasla solunum cihazı desteğinin süresini kısalttığı bildirilmiştir. [ 85 ]

Şiddetli ARDS’si olanlarda hastalık ilerlemesini önlemek amacıyla COVID-19 hastalarında iNO’nun bir faz 2 çalışması devam etmektedir.

Tablo 1. Tedavide Denenen İlaçlar

ETKEN MADDE

HEDEF / MEKANİZMA

DOZAJI

TEMEL YAN ETKİLER

Atarvastatin (Lipitor)

Kardiyak koruma;immünomodülatör

40-80 mg günlük oral

Pravastatin (Pravachol)

Kardiyak koruma;immünomodülatör

80 mg günlük oral 

Remdesivir

RNA polimeraz inhibitörü

Bulantı, kusma, ALT yükselmesi

Çoklu mekanizma; ACE2’ye bağlanmayı önleme

400 mg günde 2 kez * 2 doz, sonra 5 gün boyunca günde 2 kez 200 mg

QT uzaması

3CLpro (viral proteaz) inhibitörü

10 güne kadar 400/100 mg günde iki kez

QT uzaması ALT yükselmesi

İnterferon beta-B1 (Betaseron)

İmmünomodülatör; Doğal ve kazanılmış viral bağışıklığı yükseltmek

Belirlenen COVID-19 progresyonu için aşamalı doz 

Depresyon, injeksiyon bölgelerinde reaksiyon, grip benzeri sendrom

Tocilizumab (Actemra)

IL-6 reseptörü inhibitörü

Belirlenen COVID / CRS için doz

ALT yükselmesi

Bu görsel boş bir alt niteliğe sahip; dosya adı ET0Zw0ZXQAsUgEC.jpeg
Sağlık Bakanlığı COVID-19 Tanı ve Tedavi Rehberi

Kaynak

Updated: Mar 23, 2020 – Author: David J Cennimo, MD, FAAP, FACP, AAHIVS; Chief Editor: Michael Stuart Bronze, MD et al.
Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment & Management.
emedicine.medscape.com/article/2500114-treatment

CEVAP VER

Lütfen yorumunuzu giriniz!
Lütfen isminizi buraya giriniz