COVID-19 Tedavisinde Hidroksiklorokin’in Avantajı Yok: İşte O Yeni Klinik Çalışma

0
496

Sıtma ilacı hidroksiklorokin (piyasa adı Plaquenil), COVID-19 tedavisinde, standart uygulamalara kıyasla hastalığın belirtilerini iyileştirmediği, hatta daha fazla yan etkiye sahip olduğu, Çin’de 150 hasta ile gerçekleştirilen randomize kontrollü bir klinik çalışmada ortaya kondu.

Şu anda (19 Nisan 2020), klorokin ve hidroksiklorokin içeren çeşitli ulusal ve uluslararası veritabanlarında, tek başına veya kombinasyon halinde veya COVID-19’un önlenmesinde veya tedavisinde diğer ilaçlarla birlikte kaydedilmiş 142 çalışmanın farkındayız. Çoğu kör olmayan çalışmalardır.

COVID-19’un hidroksiklorokin ile tedavisinin klinik gözlemlerinin sonuçları hakkında beş rapor yazılırken şunlar ortaya çıktı; hastalara hidroksiklorokin veya hidroksiklorokin + azitromisin verilen açık etiketli randomize olmayan bir çalışma; hidroksiklorokin ile ilgili açık etiketli randomize plasebo kontrollü bir çalışma; ve diğer üç çalışma, biri hidroksiklorokinin standart bakım ile rastgele bir karşılaştırması, biri vaka serisi ve diğeri 181 hastada randomize kontrollü bir çalışmayı taklit etmek için tasarlanmış bir gözlemsel çalışmadır.

Sıtma ilaçlarının COVID-19 tedavisinde işe yarayıp yaramadığı, şu an dünyanın tartıştığı konuların başında gelmektedir.

Laboratuvar çalışmaları ve az sayıdaki olumlu vaka örnekleri sonucunda, aksini bildiren çalışmalar da olmasına rağmen, birçok doktor ve hastane sorgusuz-sualsiz klorokin ve hidroksiklorokin ile COVID-19’lu hastalarını tedavi etmeye başladı. Hatta kimi hekimler hidroksiklorokini virüsle karşılaşmadan önce profilaktik (koruyucu) amaçla önermeye başladı.

Bunun yanında ülkemizde sağlık çalışanlarına, COVID-19 hastası ile temastan hemen sonra yine profilaktik amaçla Sağlık Bakanlığı tarafından hidroksiklorokin kullanımı önerilmektedir. Ülkemizde 1 milyonun üzerinde sağlık çalışanı olduğu düşünüldüğünde bu önerinin ne kadar zorlayıcı olabileceği açıktır. Ayrıca kapsamlı insan deneylerinin sonuçları, yani daha güçlü bilimsel kanıtlar, sıtma ilaçlarının koronavirüs enfeksiyonunda etkinliğinin sanıldığı gibi olmadığı göstermeye başlaması, Sağlık Bakanlığımızın bu önerisini de tartışmaya açmıştır. Yazının devamında, hidroksiklorokin kullanımının, koronavirüs enfeksiyonunun patofizyolojisi ile nasıl çeliştiğine de kısaca değinmekteyiz.

Not: Hidroksiklorokin, klorokinin daha az toksik bir türevidir.

Bu çalışmanın baş yazarı olan Wei Tang, Çin’in Şangay şehri Ruijin Hastanesi’nde Göğüs Hastalıkları ve Yoğun Bakım Tıp Bölümleri uzmanları ile Şubat ayında Çin’deki 16 tedavi merkezinden COVID-19 hastalarını kaydetti.

COVID-19 enfeksiyonu nedeniyle hastaneye yatırılan ve oksijen gereksinimi olan hastalarda hidroksiklorokinin klinik etkinliğine dair bir kanıt yok. Mahévas ve diğ. medRxiv 2020 https://doi.org/10.1101/2020.04.10.20060699

Bu, COVID-19 nedeniyle hipoksemik pnömoni ile yatan 181 hastanın rutin bakımından toplanan gerçek verileri kullanarak randomize bir klinik çalışmayı taklit etmek için tasarlanmış, karşılaştırmalı, bir gözlemsel çalışmanın gözden geçirilmemiş bir derlemesidir. 84’üne standart bakıma ek olarak 48 saat içinde 600 mg / gün hidroksiklorokin verildi; 97’si almadı.

Hastalığın başlangıç ​​yoğunluğunda hiçbir fark yoktu. Ağırlıklı bir analiz sonuçları aşağıdaki Tabloda özetlenmiştir. Yazarlar, “Bu sonuçlar, belgelenmiş SARS CoV-2-pozitif hipoksik pnömoni nedeniyle yatan hastalarda hidroksiklorokin kullanımını desteklemediğine karar verdi.

Hastalığın başlangıç ​​yoğunluğunda hiçbir fark yoktu.

Ek fayda sağlamadı

Çalışmanın başında belirlenen birincil sonlanım noktası 28 günlük takip sonrası SARS-CoV-2 testinin negatife dönüşüm oranı idi ve hidroksiklorokin alan ve almayan grupta negatifleşme oranı benzerdi: hidroksiklorokin artı standart tedavi alan kolda % 85.4, sadece standart tedavi alan kolda % 81.3 idi (P = .341). İki grup için SARS-COV-2 testinin negatife negatif dönüşüm oranları 4., 7., 10., 14. ve 21. günlerde benzerdi.

Bu sonuçların oldukça dikkat çekici olmasının bir başka sebebi daha var: daha önceki randomize olmayan (hasta seçiminin rastgele yapılmadığı) ve kör olmayan klinik çalışmalar, hidroksiklorokin ile viral yükte güçlü bir azalma olduğunu iddia etmişti.

Yan etkiler açısından büyük fark

Yan etki sıklığı hidroksiklorokin kolunda % 30 iken, kontrol grubunda % 8.8 idi. İshal en sık görülen yan etki olup, hidroksiklorokin grubundaki hastaların % 10’unda görülürken, kontrol grubundaki hiçbir hastada görülmemiştir. Hidroksiklorokin kolundaki iki hastada ciddi yan etkiler (3. ve 4. derece) vardı; biri hastalık ilerlemesi, diğeri üst solunum yolu enfeksiyonu geçirdi.

Hidroksiklorokin grubundaki hastalara 3 gün boyunca günlük 1200 mg’lık yüksek bir yükleme dozu ve ardından kalan günler için günde 800 mg’lık bir idame dozu verildi. Toplam süre hafif veya orta derecede hastalığı olan hastalar için 2 hafta ve ağır hastalığı olanlar için 3 haftaydı.

COVID-19 semptomlarının (belirtilerin) azaltılmasında faydası yok

Hem hidroksiklorokinin hem standart tedavinin, 28. güne kadar semptomların hafifletilmesine etkisi benzerdi. Hatta standart tedavi kolunda belirtiler daha fazla azalmıştı, fakat istatistiki olarak fark anlamlı değildi: hidroksiklorokin artı standart bakım ile % 59.9 ve tek başına standart bakım % 66.6.

Hastaların ortanca yaşı 46 ve % 55’i erkekti. Hemen hemen tüm hastalarda hafif veya orta derecede hastalık vardı; ikisinin ciddi hastalığı vardı.

Hidroksiklorokin çalışmalarının kafa karıştırıcı yönleri

Bu ve birçok diğer COVID-19 klinik çalışmalarında hastaların çoğunluğu deney ilaçlarının yanında başka ilaçlar kullanıyorlar. Bu nedenle tek bir ilacın etkinliğini araştırmak oldukça zor oluyor. Örneğin bu Çin çalışmasındaki hastaların % 89’u başka bir tedavi almaktadır.

Ayrıca şimdiye kadar çalışmalara idealin altında az sayıda hasta alındığı için randomizasyonun (rastgele hasta seçimi) iyi yapıldığını söylemek zordur. Bu nedenle çalışma başlangıcı anında iki grup arasında farklılıklar olmaktadır; örneğin tanı anında bir grupta daha fazla semptom olması, ortanca yaşların farklı olması gibi.

Bu çalışma, hidroksiklorokinin klinik bir yararı olabileceği olasılığına kapıyı tamamen kapatmıyor. Bir yararı varsa, ilacın antienflamatuar özellikleri ile ilgili gibi görünüyor.

Hidroksiklorokin önerilirken, koronavirüs enfeksiyonunun patofizyolojisi görmezden mi geliniyor?

Koronavirüsün inkübasyon (kuluçka) sürecinde ve enfeksiyonun ciddi olmayan erken aşamasında, virüse karşı adaptif bağışıklık tepkisi gereklidir. Bu yüzden, bu evredeki hastalarda bağışıklık sistemini aktifleştirici tedaviler akla gelmelidir. Yani erken dönemde bağışıklık sistemi virüse karşı antikor geliştirebilirse, bu iyi bir şeydir; bunu yapamazsa enfeksiyon ilerler. Halbuki hidroksiklorokinin özelliklerinden biri bağışıklık sistemini ılımlı bir şekilde baskılamasıdır, bu nedenle daha fazla yan etkiye sebep olup, iyileşmeye katkı sağlamıyor olabilir.

Diğer çalışmalarda farklı sonuçlar

Bu çalışmada elde edilen hidroksiklorokinin anti-viral etkinliği üzerindeki olumsuz sonuçlar, daha önceki teşvik edici in-vitro (laboratuvar) bulguları ve 36 COVID-19 hastasıyla randomize olmayan bir çalışmadan yakın zamanda bildirilen verilere aykırıdır.

Bununla birlikte, daha önce de birçok uzmanın vurguladığı üzere, 36 hastalık önceki denemesi o zamandan beri sorgulanagelmiştir. Çalışma protokollerinde ve raporlarda açıklandığı gibi çalışmalar arasında büyük farklılıklar vardır. Bu tutarsızlıkların muhtemelen yazarların ulaştığı sonuçları geçersiz kılabilecek ön yargılara neden olması muhtemeldir.

Oseltamivir çalışmalarında, grip vakalarında hastalık süresini kısalttığı, ancak birçok olumsuz reaksiyona neden olduğu bildirilen çalışmanın sonuçları hatırlatılır; çalışmaların sistematik bir gözden geçirmesinin yazarları, “komplikasyonlar ve viral bulaşma üzerinde klinik olarak anlamlı etkilere dair kanıtların, bu tür olayların nadir olması ve çalışma tasarımı ile ilgili problemler nedeniyle sınırlı olduğu sonucuna varmışlardır. Tedavi veya profilaksi için oseltamivir kullanmaya karar verirken, faydalar ve zararlar arasındaki ilişkiler akılda tutulmalıdır. ” Aynı sonuçlara ulaşan COVID-19’da hidroksiklorokin kullanımının gelecekteki sistematik bir gözden geçirmesini hayal edebiliriz.”

Açık bir yarar kanıtı olmamasına rağmen, hidroksiklorokin birçok ülkenin COVID-19 tedavi rehberlerinde yer almaktadır ve ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), kritik durumdaki COVID-19 olan yetişkin hastaların tedavisi için onay değil fakat kullanım “izni” vermiştir.

Buna karşılık, Amerika Enfeksiyon Hastalıkları Derneği son zamanlarda yetersiz veri nedeniyle COVID-19 hastaları için herhangi bir spesifik / özel tedavi önerilemeyeceğine karar vermiştir.

Bu şimdiye kadar yayınlanan en iyi çalışmadır. 

Yazarlar zamana bağlı yanlılık riskini azaltmak ve kafa karıştırıcı faktörleri dışlamak için adımlar attılar. Randomizasyonu taklit ettiler ve önceden belirlenmiş, eş zamanlı olmayan çok değişkenli regresyon modeli kullanarak tedavi grupları arasındaki temel değişkenlerdeki farklılıkları dengelediler. Ayrıca advers(olumsuz) etkileri kaydettiler ve özellikle QT aralığını ölçmeye özen gösterdiler. 

Bununla birlikte, sınırlamalar vardı: örneğin, ölçülmemiş çelişkiler sonuçlara ağırlık vermiş olabilir ve potansiyel olarak önemli dört prognostik değişken modelde dengelenemezdi. Bu nedenle yazarlar, sonuçların yorumlanmasında, özellikle de toplam mortalite için, sadece birkaç olay gözlemlendiğinde ve çok geniş bir güven aralığı ile dikkatli olmaya çağırdılar.

Bu çalışmada varılan sonuçlar, hidroksiklorokin (veya klorokin) hafif COVID-19 hastalığının tedavisinde bile etkili olduğu görüşünü desteklememektedir. 

Sonuç olarak, sıtma ilacı hidroksiklorokinin COVID-19 tedavisinde etkili olup olmadığını net bir şekilde söyleyebilmek için daha geniş çaplı ve hasta seçiliminin bu Çin çalışmasında olduğu gibi rastgele yapıldığı başka klinik çalışmalara ihtiyaç olduğu açıktır. Ancak bu konuda şimdiye kadar yapılan en kapsamlı bu klinik çalışma, hidroksiklorokinin sanılanın aksine COVID-19 tedavisinde etkili olmadığını hatta daha fazla yan etkiye neden olabileceğini düşündürmeye başlamıştır.

Kaynaklar:

1. Wei Tang ve ark. Hydroxychloroquine in patients with COVID-19: an open-label, randomized, controlled trial. MedRxiv Preprint – 14 Nisan 2020.

2. No Hydroxychloroquine Benefit in Small, Randomized COVID-19 Trial – Medscape – Apr 16, 2020.

3. Hydroxychloroquine for COVID-19: What do the clinical trials tell us? CEBM www.cebm.net/covid-19/hydroxychloroquine-for-covid-19-what-do-the-clinical-trials-tell-us/ – 14 Nisan 2020

4.Sıtma ilacı Plaquenil, COVID-19 insan klinik çalışmasında avantaj göstermedi ve daha fazla yan etkiye neden oldu! www.drozdogan.com/sitma-ilaci-plaquenil-covid-19-insan-klinik-calismasinda-avantaj-gostermedi-ve-daha-fazla-yan-etkiye-neden-oldu/ 17.04.2020

CEVAP VER

Lütfen yorumunuzu giriniz!
Lütfen isminizi buraya giriniz