COVID-19 Tedavisinde Onaya En Yakın İlaç Remdesivir: Umutlar Artıyor Mu?

0
474

Herkes, yeni tip koronavirüse bağlı gelişen COVID-19 hastalığına özgü bir tedavinin ne zaman çıkacağını merak ediyor. Remdesivir, COVID-19 Pandemisi’ni yaşadığımız şu günlerde durumu ağır olan hastalarda hekimlerin kullandığı ilaçlardan biri. Peki araştırmalar ne yönde?

Normalde yeni bir ilacın-tedavinin onay alması 5-10 yıl sürmekte iken, bu pandemide dünyanın böyle bir zamanının olmadığı çok açık. ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından kullanılan “Genişletilmiş Erişim” veya “insani amaçla ilaca erişim” (İngilizcesi: ‘Expanded Access’ ya da ‘’Compassionate-use’) terimleri, onay almamış ilaçların veya tıbbi cihazların, hayatı tehdit eden ağır durumdaki hastalarda kullanılmasıdır. 

Remdesivir COVID-19’da elimizdeki ilaçlardan biri. Fotoğraf: The river newsroom

Remdesivirin antiviral etki mekanizması nasıldır?

Remdesivir hücre içerisinde metabolize olarak aktif formu olan adenozin trifosfat analoğuna dönüşen bir ön ilaçtır; damardan infüzyon yoluyla uygulanır. Bu bileşik, viral RNA polimeraz adlı enzimin çalışmasını engelleyerek etkisini gösterir. Remdesivirin çeşitli virüs ailelerine (filovirüsler [örneğin Ebola], koronavirüsler [örneğin SARS-CoV ve MERS-CoV]) karşı olan etkinliği in vitro olarak (laboratuvarda) daha önce gösterilmiştir.

Sağlıklı gönüllüler ve akut Ebola enfeksiyonu için tedavi edilen hastalar da dahil olmak üzere yaklaşık 500 kişi üzerinde yapılan daha önceki çalışmalara göre remdesivirin uygun bir klinik güvenlik profiline sahip olduğu görülmektedir.

Yazıda geçen bazı tıbbi terimler:

  • Entübasyon: Hastanın anestezi ile uyutularak soluk borusuna bir hortum (entübasyon tüpü) yerleştirilmesidir. Solunum yetmezliği olan hastalarda mekanik ventilatör ile hasta arasında soluk havasını ileten güvenli bir yol sağlar.
  • Ekstübasyon: Hastadan entübasyon tüpünün çıkartılması ve solunum cihazından ayrılması
  • İnvaziv mekanik ventilasyon: hasta entübe edildikten sonra mekanik ventilatör (solunum cihazı) ile hastanın soluk alıp-verme işleminin yapılması.
  • Non-invaziv mekanik ventilasyon: entübe olmamış hastaya solunum cihazı ve özel bir maske ile soluk alıp-verme desteğinin sağlanması.

NEJM’de Yayımlanan Çalışma

10 Nisan 2020’de New England Journal of Medicine isimli tıbbın en önde gelen bilim dergisinde, ağır COVID-19 hastalarında remdesivir için yapılan klinik çalışmanın umut verici sonuçları yayımlandı. Çalışma, 25 Ocak’tan 7 Mart 2020’ye kadar olan süreçte toplam 61 hastanın katılımı ile gerçekleştirildi.

Çalışmanın detayları

Çalışmaya dahil edilen hastalarda tedavi planı şu şekildeydi: İlk gün 200 mg intravenöz (toplardamardan) yükleme dozu ardından 9 gün süresince günde 1 defa 100 mg intravenöz remdesivir uygulanması. Destekleyici diğer tedaviler hekimin karar ve yöntemine bırakıldı. Takip süresi remdesivir tedavisinin başlangıcından itibaren 28 gün olarak belirlendi.

Çalışmada hastalardaki temel klinik olaylar analiz edilmiş. Bunlar; solunum desteğine ihtiyaç durumları (oda havası soluma, düşük akım oksijen tedavisi alma, nazal yüksek akım tedavisi oksijen alma, noninvaziv pozitif basınçlı ventilasyon, invaziv mekanik ventilasyon ve ekstrokorporeal membran oksijenizasyonu [ECMO]), hastaneden taburculuğu, rapor edilen advers (istenmeyen, olumsuz) etkileri ve yaşam kaybını içeriyordu.

Toplamda 61 hasta 7 Mart 2020’den önce en az bir doz remdesivir aldı. Bu hastalardan 7’si bazal bildiriden sonra yetersiz veriden dolayı, 1’i de yanlış bildirilen remdesivir başlama tarihinden dolayı çalışmadan dışlandı. Geriye kalan 53 hastadan 40’ı (%75) 10 gün remdesivir tedavisini tamamladı, 10’u (%19) 5 ile 9 gün süresince remdesivir tedavisi aldı ve 3’ü (%6) de 5 günden az remdesivir tedavisi aldı. Hastaların 22’si ABD, 9’u Japonya, 12’si İtalya, 1’i Avusturya, 4’ü Fransa, 2’si Almanya, 1’i Hollanda, 1’i İspanya ve 1’i de Kanada’dan idi. Hastaların 40’ı (%75) erkek idi, yaş aralığı 23 ile 82 yaş arasındaydı, medyan (ortanca) yaş 64 idi.

Sonuç

Bu çalışma, ağır COVID-19 hastalardan oluşan küçük bir gruptaki remdesivir tedavisine yönelik yapılan gözlemin raporudur. Daha geniş, randomize, plasebo kontrollü çalışmalar devam etmektedir ve yakın zamanda kanıt derecesi daha yüksek olan veriler sağlayacaklardır. Median 18 günlük takip süresince oksijen desteğinin azalması %68 hastada gözlendi ve tüm mortalite %13 idi. Yakın zamanda, lopinavir ve ritonavir içib yapılan plasebo kontrollü randomize klinik çalışmada 28 günlük mortalite %22 idi.

Ve bu çalışmada başlangıçta 199 hastadan sadece 1’inin invaziv ventilasyonda olmasına dikkat edilmelidir. Wuhan’da 201 invaziv ventilasyonda olan hasta ile yapılan bir çalışmada mortalite %22 olarak bildirilmiştir. Bu bağlamda remdesivir için yapılan bu çalışmadaki mortalite hızı (%13), katılımcıların hastalıklarının ağırlığı da düşünüldüğünde anlamlı olabilir.

Fakat bilim insanları, Fransa’daki klorokinin testinde olduğu gibi, bu klinik araştırmada da kontrol grubunun olmadığına dikkat çekti.

Bu çalışmadaki kısa takip süresi, az katılımcı sayısı, olası veri kaybının olabileceği ve klinikler arası diğer destekleyici tedavilerdeki uygulama farklılıkları göz önünde bulundurulmalıdır. Bu durumun oluşmasına neden olabilecek diğer faktörler daha geniş, randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmalar ile dışlanmadıkça bu raporun kanıt düzeyi görece düşük kalmaktadır.

Kaliforniya’daki Gilead Sciences tesisinde üretilen remdesivir ile ilgili çelişkili çalışmalar var. 
Fotoğraf: Gilead Sciences / Reuters

Lancet Çin’de Yürütülen Klinik Çalışma

29 Nisan’da Lancet isimli önde gelen bilim dergisinde yayınlanan ve şartlar gereği erken durdurulan klinik çalışmada remdesivirin sanıldığı kadar etkili olmadığı ortaya atıldı.

Remdesivir kullanan 158 hastanın 22’sinde (% 14) plaseboda 78 hastanın 10’unda (% 13) ölüm gözlendi. Remdesivir ve plasebo grupları arasında viral yükün zamanla farklı şekilde azaldığı yönünde bir kanıt yoktu. Çalışma, remdesivir tedavisinin yararını doğrulayan istatistiksel olarak anlamlı bir bulgu göstermemiştir. 

Wang ve meslektaşlarının bulguları nasıl yorumlanabilir? 

Hidroksiklorokin de dahil olmak üzere COVID-19 için yeniden kullanılmış ve etkili olduğu gösterilen ilaçların, randomize çalışmalarda şimdiye kadar hayal kırıklığı yaratan bulgularını bildirmiştik.

Çin’deki bu çalışmada 453 hasta planlanmıştı ancak 237’si kaydolduktan sonra durduruldu, çünkü 12 Mart’a kadar Wuhan’a kabul edilen uygunluk kriterlerini karşılayan başka hasta yoktu. Çalışma 6 Mart’ta başlayarak 29 Mart’ta sona erdi. Burada erken durdurmak, yetersiz bir deneme sunar. Ancak çalışma, en azından remdesivir tedavisinin yararını doğrulayan istatistiksel olarak anlamlı bir bulgu göstermemiştir. 

İlaç üreticisi Gilead Sciences Inc’in yakından izlenen antiviral ilacı remdesivir, Çin’de yapılan klinik çalışmasında ağır Covid-19 hastalarını iyileştirmede başarılı olamadı ancak Gilead, çalışmanın erken sona erdirilmesi nedeniyle bulguların bir sonuca varmadığını açıkladı.

Dünya Sağlık Örgütü’nün (DSÖ) internet sitesinden yayımlanan ancak daha sonra kaldırılan araştırma özetinde, remdevisir ilacının koronavirüs üzerindeki etkisini araştıran klinik denemelerin yeterli başarıyı sağlayamadığı belirtildi.

DSÖ’den Daniela Bagozzi, sonuçların perşembe günü “yanlışlıkla” yayımlandığını belirtti. Bagozzi, “Araştırmacılar tarafından DSÖ’ye sunulan taslak metin yanlışlıkla internet sitesinde yayımlandı ve hata fark edilir edilmez kaldırıldı. Makale şu an hakem değerlendirmesinden geçiyor ve DSÖ değerlendirme yapmak için önce son versiyonunu bekliyor” ifadelerini kullandı.

Gilead sözcüsü Amy Flood ise DSÖ’nün paylaşımında araştırmanın doğru bir şekilde verilmediğini öne sürdü. Şirket sözcüsü, çalışmada incelenen çok az hasta olduğu için araştırmanın erken durdurulduğunu ve bu yüzden “istatistiksel olarak anlamlı sonuçlara ulaşamayacağını” belirtti. Flood ayrıca, verilerin özellikle hastalığın erken döneminde tedavi edilen hastalar arasında ilacın potansiyel fayda sunduğunu gösterdiğini söyledi.

Araştırmanın yanlışlıkla paylaşılan özetinde, “Erken sonlandırılan ve ağır Covid-19 semptomları gösteren hastalarla yapılan denemelerde remdesivirin klinik ve virolojik faydasına rastlanmadı” ifadeleri kullanılmıştı.

ABD’de Yürütülen Klinik Çalışma

29 Nisan’da, ABD Ulusal Alerji ve Enfeksiyon Hastalıkları Enstitüsü (NIAID) müdürü Anthony Fauci, 1000’den fazla kişide yapılan bir klinik araştırmanın, remdesivir alanların ortalama olarak 11 gün içinde iyileştiğini gösterdiğini açıkladı. Ayrıca, ilacı alan katılımcılar arasında daha az ölüm meydana geldiğini söyledi, ancak bu eğilim istatistiksel olarak anlamlı değildi. 

Çin’de yapılan çelişkili çalışmalara rağmen, bu daha fazla hasta ile yapılan çalışmanın erken sonuçları remdesivirin iyileşmeyi hızlandırdığını gösteriyor.

Fauci, remdesivir adlı anti-viral ilacı alan Covid-19 hastalarının ‘plasebo’ alan hastalara kıyasla yüzde 31 oranında daha hızlı iyileştiğini açıkladı.

21 Şubat’ta başlayan ilaç araştırmasının ilk bulgularına göre remdesivir Covid-19’da iyileşme süresini kısaltıyor. Yüzde 31 çok yüksek bir oran gibi görünmese de bir ilacın bu virüsü durdurabildiğini göstermesi açısından sonuçların önemli olduğunu kaydeden Fauci, ilacı alan gruptaki hastaların daha iyiye gitme eğilimi gösterdiğini belirtti. Bu da ilacı kullananlarda hastalığın daha az ölümle sonuçlandığı anlamına geliyor.

Gilead şirketi, NIAID sonuçları ortaya çıkmadan önce remdesivir üretimini artırmaya başlamıştı. Şirket mart ayı sonuna kadar 30.000 hastayı tedavi edecek kadar üretim yapmıştı. 

Sonuç olarak

Çin ve Amerika’da yapılan birbirine zıt olan çalışmaların kurulumu ve tedaviye başlamanın farklı aşamalarında çok sayıda değişken olabilir. Remdesivirin bazı faydaları olabilir, ancak bu noktada elimizdeki veriler bunu kesin olarak doğruluyor diyemeyiz. Remdesivir, enfeksiyonun hangi aşamasında tedaviye en iyi sonuçları verir sorusu ilacı ne zaman ve hangi aşamada aldıklarına büyük ölçüde bağlı olabilir. Remdesivirin bu olumlu etkileri daha büyük çaplı randomize, kontrollü klinik çalışmalar ile doğrulanmalıdır.

CEVAP VER

Lütfen yorumunuzu giriniz!
Lütfen isminizi buraya giriniz